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    浙大团队用AI打造基因递送载体设计平台,成功研发脊髓损伤新药物,能有效调控神经元兴奋状态

    2023-07-11 18:19:31  |  来源:互联网  |  编辑:  |  

    著名体操冠军、原中国女子体操队队员桑兰在 17 岁训练时,不慎坠落导致脊髓损伤,至今仍在瘫痪。中国内地男演员谷智鑫也曾在演戏时摔伤导致脊髓损伤。著名演员克里斯托弗·里夫(Christopher Reeve)则因骑马意外事故导致全身瘫痪。

    对于大多数人来说,脊髓损伤可能还比较陌生。但是,车祸、高空坠落、滑雪事故等都是脊髓损伤的主要原因。在人类脊髓损伤患者中,有些病人可以自发缓慢恢复,而有些人则会完全瘫痪。


    【资料图】

    在进行大量研究之后,人们发现绝大部分患者的脊髓损伤部位并不是完全的断裂,有些甚至损伤较小。但是,仍有至少一半以上的患者完全失去损伤部位以下的运动功能。

    导致这一个体差异的主要原因,很大程度上可能是因为部分患者尤其是严重损伤患者出现了继发性损伤,导致体内残留神经元轴突不断遭受摧残。此外,残留的脊髓还会出现神经环路紊乱、功能丧失等问题。

    研发双功能智能纳米药物,能发挥神经保护和神经调控的双重作用

    针对这一现象,浙江大学教授王绪化团队开展了一项研究。他们发现至少有两个主要病理过程阻止了这些残留神经回路的功能。

    图|王绪化(来源:王绪化)

    一般来说,创伤性损伤导致的细胞死亡和血管破裂,会引发炎症和细胞毒性因子(例如活性氧)的产生,这一过程也被称为继发性损伤,这会进一步破坏原发损伤中未受损伤的脊髓连接,进而加剧功能缺陷。

    其次,那些在脊髓损伤之后残留下来的神经元,其兴奋性会因损伤而产生巨大改变,进而会破坏受损脊髓神经回路的整体平衡。

    近年来,基于神经调控疗法的脑-脊髓接口设备,在康复治疗上取得了不错的成绩。

    但是,这类脑-脊髓接口设备往往价格昂贵而且需要私人订制,普通患者很难负担得起。同时,外接植入电极也存在诸多手术难题以及后续设备维护难题,因此真正成功的案例寥寥无几。

    最重要的是,王绪化发现绝大部分损伤患者在损伤初期,往往无法应用此类产品,这让损伤初期的治愈可能性几乎为零。而在此前已有学者开始研究更加适合早期治疗,且更加具有推广价值的药物治疗方式。

    2018 年,美国哈佛医学院何志刚院士和江苏南通大学顾晓松院士团队联合报道了一类 KCC2 激动剂 CLP257,在特殊小鼠的脊髓双半切模型上,该激动剂可以促进脊髓损伤后的功能恢复。

    更重要的是这项研究发现:针对抑制性神经元上的 KCC2 离子通道靶标,是此类药物作用的关键。

    尽管取得了一定成功,但是 CLP257 类药物如何实现靶向抑制性神经元?以及在更接近真实的创伤性脊髓损伤模型中能否起效?这些问题依然没有答案。

    此外,这些针对神经调控的药物,并不能在损伤初期给予足够的神经保护。

    关注到上述情况之后,王绪化把解决脊髓损伤的治疗难题作为本次研究的目标。一开始,他和团队只是想尝试提高药物的溶解性,于是便从靶抑制性神经元的研究方向出发。

    随着研究的逐渐深入,他们发现神经保护和神经调控相结合的治疗方式也是一个值得深入研究的方向。

    意识到这一点之后,他们先是从体外药物装载和响应能力验证开始。随后,课题组进行了体内脊髓损伤部位的响应释放的递送效果验证、以及神经元亚型靶向验证。

    在安全性等条件成熟之后,该团队将其用于脊髓损伤的大鼠挫伤模型上。“经历疫情期间各种封校和动物照料等诸多困难后,我们很兴奋地发现此次设计的药物,确实能够实现神经保护和神经调控的双重功能,最终能够帮助恢复脊髓损伤动物的生物功能。”王绪化说。

    (来源:Nature Nanotechnology)

    如前所述,CLP257 这类激动剂效果仍有待改进。而该课题组通过人工智能药物筛选设计平台,开发了更加有效的 KCC2 激动剂,这款新型激动剂具备更高效、靶标选择性更好的特点。

    同时,他们还开发了一款双功能智能纳米药物,可以通过静脉注射的方式,来靶向特定类型的神经元,进而发挥神经保护和神经调控的双重作用,促进脊髓损伤后残留神经环路的完整性和功能恢复。

    事实上,这款双功能智能纳米药物也是一种“伪装药物”,可以解决 CLP-257 的溶解度和组织富集问题。通过利用一种神经递质修饰,能够将化合物与神经递质偶联,以促进纳米颗粒和所含化合物的选择性靶向。不同于传统的腺病毒相关病毒(adeno-associated virus,AAV)调控方法, 这一方法可在脊髓损伤后实现神经元的选择性靶向。

    (来源:Nature Nanotechnology)

    在方案设计上,课题组既在智能纳米设计的基础之上融入了神经保护,同时也融入了神经再生双功能。

    通过巧妙的分子设计,他们实现了神经调控和神经保护的双功能,所设计的纳米药物具有极高的临床转化潜力。

    日前,相关论文以《控制传递一种神经递质-激动剂结合物在严重脊髓损伤后的功能恢复》(Controlled delivery of a neurotransmitter–agonist conjugate for functional recovery after severe spinal cord injury)为题发在 Nature Nanotechnology 上 [1],ZuoYanming 是第一作者,王绪化担任通讯作者。

    图 | 相关论文(来源:Nature Nanotechnology)

    力争在 AI+ 药物上达到类似 ChatGPT 的突破

    不久之后,课题组将对伽马氨基丁酸进行修饰,以便提高这些激动剂的靶向性,通过活性氧反应性纳米递送来探索具有更高临床潜力的脊髓损伤治疗药物。

    未来,他们的将重点探索如何将这种治疗方法与促进神经再生的方法联用, 以达到更佳的治疗效果。

    “同时,我们这种综合运用神经再生、神经保护和神经调控策略的方法,也能用于治疗中枢神经系统的其他类似疾病例比如脑损伤、脑卒中以及神经炎症导致的神经疼痛等。”王绪化说道。

    此外,在通过基因治疗促进脊髓神经再生的研究上,该团队也取得了一些进展。王绪化表示:“我们在前期研究中发现,利用在中枢神经元中高表达泛素变体 UbV.E4B(一种 UBE4B 的竞争性抑制剂)的方法,可以抑制 UBE4B 的功能,进而促进中枢神经轴突的再生。但是,如何将这种蛋白无创地递送到中枢神经系统仍是一个巨大的挑战。”

    (来源:Nature Nanotechnology)

    另外,经过三年多的努力,目前他们已经建成一个基于人工智能的 AAV 基因递送载体设计平台,并通过动物实验验证了如下能力:通过该平台可以精准设计出来一种 AAV 载体,该载体能够有效地透过血脑屏障,从而将治疗的目标蛋白或相关基因递送进入中枢神经系统。目前,课题组正在撰写相关论文。

    王绪化表示:“我们相信以人工智能技术为基础,通过神经再生、神经保护和神经调控三个方面的研究,可以开发出更高效、更具有临床潜力的脊髓损伤治疗药物。我们也将不断优化基于人工智能的药物设计及 AAV 基因载体设计平台,力争在 AI+ 药物研发领域达到类似 ChatGPT 的突破。”

    同时,其也将采用人工智能设计、以及湿实验相互验证的方法,努力开发出能够真正走向临床一线的治疗中枢神经疾病的药物。课题组的更大目标是希望在神经再生、保护和调控等领域实现更多的创新突破。

    (来源:Nature Nanotechnology)

    另据悉,王绪化实验室正在长期招收直博推免研究生,包含计算机和机电一体化(机械电子工程)这两个专业。

    对此他表示:“由于我们正在打造一个 AI+ 药物的研发平台,因此需要吸引更多计算机相关专业的优秀学子。我们的培养模式是招聘计算机方向的直博生,进行 2 年左右的药物学、分子生物和神经科学方面的培训,然后进入 AI+ 药物平台的研发。这可以让学生真正了解 AI+ 药物研发的底层逻辑,清楚地了解 AI 所学习到的内容以及输出结果所表达的生物学意义。”

    另外,在研究中枢神经系统的功能和再生机制时,神经电信号解码也是和团队感兴趣的领域。这就需要掌握机械电子工程知识的学生进行深入研究。“这些研究需要相关专业知识的累积和不同专业之间的无缝衔接。同时,这样的积累对于开发更高效的中枢神经系统治疗方式来说是至关重要的。”王绪化表示。

    另据悉,中枢神经系统疾病例如脊髓损伤的治疗是一个综合性、系统性的工程,涉及到神经保护、神经再生和神经调控等多个方面。这需要各个学科之间的交叉合作,而交叉科学的研究也是最具挑战性的。

    王绪化最后说道:“为了解决这些挑战,我们在后期研究需要进行大动物和临床方面的研究,这需要大量的资金支持。因此,我们期待更多社会力量的支持,以推进后续的研究。”

    参考资料:

    1.Zuo, Y., Ye, J., Cai, W.et al.Controlled delivery of a neurotransmitter–agonist conjugate for functional recovery after severe spinal cord injury.Nat. Nanotechnol.(2023). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01416-0

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